Pour la 104e édition en ce 29 avril 2006, Paris-Roubaix était longue de 254 kilomètres avec 27 secteurs pavés. Le grand favori était Tom Boonen puisqu'il tentait de réaliser pour la deuxième année de suite le doublé Ronde-Roubaix. Cependant, la concurrence était féroce avec son compatriote Peter van Petegem, lauréat en 2003, Frédéric Guesdon – 1er en 1998, le jeune Suisse Fabian Cancellara – 8e de l'édition précédente ou encore le duo de la Discovery Hoste-Hincapie.

Sous un soleil printanier, une échappée de quatre hommes composée de Joost Posthuma, Nicolas Portal, Stephan Schreck et Dimitri Konyshev ont animé la première partie de la course en passant les premiers secteurs pavés en tête. Au sein du peloton, toutes les équipes des leaders ont ensuite accéléré l'allure afin de bien placer leur atout. Bien sûr, la course était marquée par les nombreuses chutes et crevaison.

Ces quatre coureurs de tête sont repris par un groupe d'une douzaine d'hommes dans la fameuse Trouée d'Arenberg qui fait son retour sur le parcours après des travaux en 2005. Le suisse Fabian Cancellara a emmené alors le peloton, qui s'est scindé en plusieurs parties. Le leader de la CSC a déjà fait de gros dégât. Sous son impulsion, un groupe de dix-sept coureurs s'est formé alors à l'avant. Tous les favoris sont présents à l'exception du Norvégien Thor Hushovd (Crédit Agricole), victime de crevaisons. Le vainqueur sortant de Gent-Wevelgem n'a pas revu l'avant de la course. Le vainqueur sortant Tom Boonen est cependant isolé, fait rare de la part de sa formation plus habituée à dicter sa loi sur l'Enfer du Nord.

Alors, ces équipiers de la Quick Step-Innergetic ont essayé de rejoindre leur leader. Après plusieurs kilomètres de poursuite, l'écart est devenu trop important avec près de deux minutes. Le champion du monde a dû faire face à des adversaires comme Wesemann, van Petegem, Ballan, Hoste, Gusev, Hincapie, Guesdon et Cancellara.

À 47 kilomètres de l'arrivée, sur le secteur pavé de Mons-en-Pévèle, l'Américain George Hincapie, qui faisait partie des favoris, a chuté lourdement après avoir cassé son guidon, il s'est cassé un os de l'épaule et a été contraint d'abandonner. Tandis que Flecha a imposé un énorme rythme. Steegmans, Guesdon et Wesemann en ont fait les frais. Le Français avait tenté sa chance peu avant pour distancer ses adversaires.

Ensuite, Boonen a accéléré dans un groupe de 8 coureurs tandis que Ballan a chuté à son tour, à 27 km de l'arrivée. 6e du Tour des Flandres, Spartacus a veillé au grain.

Puis, Fabian Cancellara a attaqué à 19 kilomètres de l'arrivée dans le secteur pavé de Camphin-en-Pévèle avec Gusev. Dans le Carrefour de l'Arbre, un premier groupe de chasse s'est formé avec Peter Van Petegem, Vladimir Gusev – qui a lâché dans ce secteur, et Leif Hoste. Alors que plus loin, un second groupe est composé de Tom Boonen, Juan Antonio Flecha et Alessandro Ballan. L'Italien est revenu au prix d'un bel effort.

À 10 kilomètres de l'arrivée, les barrières d'un passage à niveau se sont abaissé avant le passage du premier groupe de poursuivants Peter Van Petegem, Vladimir Gusev et Leif Hoste. Néanmoins, ce trio ont passé en contournant les barrières. D'après le règlement, ce fait était interdit. Le deuxième groupe de poursuivants, quant à lui, s'est arrêté une trentaine de secondes pour laisser passer un train de marchandises. Fabian Cancellara, non concerné par cet incident, a filé alors vers la victoire et s'est imposé en solitaire sur le vélodrome de Roubaix.

À l'arrivée, seul le premier groupe est déclassé, malgré les réclamations des équipes concernées, laissant à Tom Boonen la deuxième place de la course devant Alessandro Ballan (Lampre-Fondital). Le Belge a largement dominé le sprint de ce groupe mais le Flamand n'était pas dans un grand jour. Le premier Français était Frédéric Guesdon (La Française des jeux) à la 7e place à 6 minutes 31 secondes.

La Suisse a enfin trouvé un successeur à Henri Suter, lauréat 83 ans plus tôt. Fabian Cancellara a gagné ainsi son premier Monument en carrière à 25 ans après sa superbe quatrième place en 2004.